Durante sus años de colegio e instituto, Nash no destacó por ser un gran estudiante, pero sí por su falta de habilidades sociales; deportes, bailes y similares no hacían más que distraerle de su verdadero interés: sus libros y experimentos. Fue ya en su época de instituto cuando a raíz de la lectura del libro Men of Mathematics de E.T. Bell comenzó a demostrar interés en las matemáticas. Consiguió demostrar por si mismo los teoremas de Fermat que Bell mostraba en su libro. 

En 1945, ganó una beca Westinghouse, lo que le permitió abandonar la remota región de los Apalaches donde se encuentra su localidad natal para matricularse en junio de ese año en el Carnegie Institute of Technology (hoy en día la universidad Carnegie-Mellon) en Pittsburgh, Pensilvania. A pesar de que ya en el instituto había pensado que seguiría la carrera de su padre, se matriculó en ingeniería química, pero su interés en matemáticas le llevó a tomar algunas clases donde varios profesores le animaron a que se hiciera estudiante de de esta especialidad tras ver sus capacidades y convencerle de que podía tener una gran carrera como matemático. Durante el primer año todavía tendría que pasar por la carrera de química antes de terminar siendo oficialmente alumno de matemáticas. Dos años más tarde, obtendría un graduado y postgraduado, además de una carta de recomendación de uno de sus profesores con una sola línea que decía «Este hombre es un genio». 

Antes incluso de terminar con su postgraduado, ya tenía ofertas para entrar en los programas de doctorado en matemáticas de las universidades de Harvard, Princeton, Chicago y Michigan. De estas cuatro decidió que acudiría a Harvard, pero al final la presión de varios de sus profesores y la mejor oferta económica de Princeton le hicieron cambiar de opinión. 

Es por tanto en 1948 el año en el que Nash comienza con sus estudios de doctorado en Princeton, que por aquella época contaba con personalidades como Albert Einstein y el carismático matemático John von Neumann entre sus profesores. Neumann junto con el economista Oskar Morgenstern desarrollaron la teoría de juegos en 1944 con su libro The theory of games and economic behavior, que fue el primer intento de aplicar reglas de lógica y matemáticas a sistemas de competencia. 

Nash pronto demostró ser una persona brillante con intereses en topología, geometría algebraica, lógica y teoría de juegos. No asistía a clases y prefería realizar sus demostraciones de muchos de los conceptos que utilizaba. Tuvo éxito en muchas de estas demostraciones, lo que le permitió tener enfoques realmente nuevos en sus trabajos. Esto no evitó que sus problemas en las relaciones sociales le persiguieran durante todos sus años universitarios, caracterizándose siempre por ser una persona poco corriente.

Fue en 1949, durante su segundo año en Princeton, cuando desarrollo su artículo sobre teoría de juegos que varias décadas más tarde le valdrían un premio Nobel. Hasta ese momento en teoría de juegos se consideraba que en situaciones de competencia cuando unos jugadores ganaban, otros perdían, pero Nash se centro en casos de competencia donde posiblemente existiera ganancia mutua para todos los jugadores en diversas circunstancias, dando lugar al concepto de equilibrio que lleva su nombre. En 1950, obtuvo su doctorado tras la publicación de su tesis Non-cooperative Games.

Su trabajo en teoría de juegos le llevó a trabajar en la RAND Corporation entre 1950 y 1954 como consultor. Esto le hizo convertirse en un experto en el análisis de los conflictos relativos a la Guerra Fría, que centraba todo el trabajo de dicha corporación.También trabajó como profesor en el MIT desde el año 1952, donde una docencia y forma de examinar poco ortodoxas le llevaron a ser poco popular entre sus alumnos. A pesar de esto,  desarrolló importantes trabajos en geometría y algebra, que le llevaron a ser candidato a la Medalla Fields, que no ganó por no tener publicado su trabajo a tiempo.

Fue en su época en el MIT cuando conoció a la que sería su mujer, Alicia Larde, con la que tendría un hijo. Cabe decir que tenía un hijo de una relación anterior al cual no reconoció ni mantuvo contacto hasta muchos años más tarde. 

Sumado a sus habituales problemas de conducta, comienzan a aparecer brotes psicóticos extremos donde afirma que alienígenas están tratando de ponerse en contacto con él por medio del New York Times. 

En 1959, a la edad de 30 años, Nash fue ingresado de forma involuntaria en el McLean Hospital, una clínica privada en Boston. Ya había sido diagnosticado de esquizofrenia paranoide un año antes. A su salida, Nash dejó su trabajo en el MIT y se fue a Europa tratando de conseguir el estatus de refugiado, alegando que era perseguido por los comunistas. A su vuelta su situación no hizo más que empeorar, lo que llevó a su familia a ingresarle de nuevo y someterle a tratamientos agresivos, como terapias de choque con insulina. 

Durante la mayor parte de los próximos veinte años, Nash pasó su tiempo entre hospitales, su hogar natal y el campus de Princeton, donde vagaba por los edificios o leía libros en la biblioteca. El hecho de que se mantuviera todo ese tiempo siempre en contacto con Princeton fue debido a que su esposa pensaba que le hacía bien mantenerse cercano a sus colegas. Parece que tenía razón, pues gradualmente en década de los 80 Nash comenzó a salir de su paranoia y a dejar de lado las voces que escuchaba, comenzó a relacionarse de nuevo con otros matemáticos y a realizar trabajos que de nuevo tenían sentido, la enfermedad había remitido.

La teoría de juegos evolucionó durante los años de la enfermedad de Nash, pero resulta complicado encontrar un artículo relevante donde no se haga referencia a su trabajo. Esto le valió el Premio Nobel de Economía en 1994, compartido con Reinhard Selten y John Harsanyi. También recibió el premio John von Newmann en 1978 y el Leroy P. Steele en 1999. 

Durante los años siguientes a su recuperación, volvió a la docencia en Princeton y siguió realizando trabajos avanzados en la teoría de juegos así como dando conferencias por todo el mundo. El 19 de mayo de 2015 recibe el Premio Abel en matemáticas, junto con Louis Nirenberg, por sus trabajos en ecuaciones diferenciales parciales. Falleció el día 23 de mayo de 2015, junto a su mujer, a consecuencia de un accidente de tráfico en Nueva Jersey cuando volvía a casa desde el aeropuerto pocos días después de recibir dicho premio.