En 1925, mientras trabajaba como ayudante de Marie Curie en el Instituto del Radio, conoció a Irene; con la que se casó en 1926. La pareja realizó una importante investigación experimental bombardeando núcleos con partículas aceleradas. Esta investigación confirmó el descubrimiento del neutrón que había descrito Chadwick (ya reseñada en la efeméride del 17 de febrero; curiosamente, Chadwick también recibió el Premio Nobel en 1935, pero de Física) y, sobre todo, permitió la síntesis de elementos radiactivos artificiales de vida media muy corta y, por lo tanto, de la radiactividad artificial. 

Este hito lo lograron bombardeando núcleos de boro, aluminio y magnesio con partículas alfa (núcleos de helio), lo que dio lugar a isótopos radiactivos de nitrógeno (partir del boro), fósforo (a partir del aluminio) y silicio y aluminio (a partir del magnesio).

En 1937, Frederic Joliot-Curie fue nombrado profesor del Collège de France, donde empezó a investigar las reacciones en cadena de fisión nuclear, construyendo el primer ciclotrón (acelerador de partículas) de Europa Occidental.

El objetivo de esta investigación era usar la fisión nuclear como vector energético. Cuando Alemania invadió Francia, Frederic Joliot-Curie pudo enviar la documentación sobre el proyecto de reactor nuclear a Inglaterra. La familia Joliot-Curie emigró a Suiza durante la II Guerra Mundial. Al acabar ésta, volvieron a Francia, donde Frederic retomó sus investigaciones para facilitar la creación de centrales nucleares; y tuvo varios puestos administrativos relevantes en ciencia y en política energética como Director General del CNRS (el equivalente al CSIC español) y Alto Comisionado para la Energía atómica.