Hace mogollón de años.

Laboratorio de microbiología de un centro madrileño del CSIC de nombre franquista, pero de espíritu libertario. Mucha locura, mucha amistad, mucho aprendizaje, alguna que otra bronca merecida. A Rosario —a la que no llamaré por su nombre completo porque su humildad innata le impide lucirse— se le ha ocurrido que los minions que trabajamos en el laboratorio bajo su mando deberíamos mirar qué hacen los lactobacilos —unas bacterias que habitan el intestino— con algunos compuestos de la comida, los compuestos fenólicos. ¿Los transforman?, ¿se los comen?, ¿los ignoran? Mientras aprendemos a pensar por nosotros mismos, los secuaces en bata ejecutamos sus ideas, más creativas de lo que ella piensa, bajo el mando de Blanca, la comandante en jefe. Después de equivocarnos sin descanso, repetir y repensar (eso es el método científico cuando te tiras al barro) damos con un bicho, una bacteria que transforma estos compuestos de la dieta y produce una molécula cuyas propiedades no se han explorado aún: el etilfenol. Siempre surgen más preguntas, muchas más que respuestas, la permanente insatisfacción sana que da alas a la ciencia: ¿qué proteína —de los miles que tiene la bacteria— lo produce y cómo? Las proteínas son máquinas microscópicas que ejecutan los trabajos que las bacterias (y los humanos) necesitan para vivir. Entre millones de funciones que realizan, las proteínas bacterianas transforman los compuestos de la dieta humana que se encuentran estos microorganismos para acabar comiéndoselos o —en otras ocasiones— para hacerlos menos tóxicos y poder vivir más cómodas. Ahora se sabe que las transformaciones de las moléculas de la comida por la microbiota intestinal son esenciales para conocer el verdadero efecto en la salud de los nutrientes que ingerimos. En aquel momento (recordemos que esto que os cuento sucedió hace mogollón de años) no se conocía su importancia, pero Rosario es curiosa, quiere identificar la proteína, saber cuál es la máquina que hace esa transformación y conocer cómo la hace. Más experimentos, algunos hasta altas horas apurando el cierre del metro.

Los becarios originales se van en busca de nuevos retos. Llegan nuevas reclutas para hacer tesis doctorales y continuar el trabajo, la ciencia siempre es un deporte de equipo. Identifican las proteínas y con ayuda de la biología estructural ejecutada por Josemi entendemos mejor cómo funcionan. Josemi hace tan buenas hipótesis y es tan certero con ellas que hace parecer su sólido conocimiento una combinación precisa de arte y magia. Tenemos la proteína y su estructura tridimensional, lo que nos permite imaginar cómo transforma la bacteria un grupo de compuestos fenólicos de la dieta. Los trabajos se publican, se lanzan al mundo con la esperanza de que alguien le encuentre una utilidad, más allá de haber avanzado un pasito en la comprensión de cómo un diminuto ser vivo transforma un compuesto de la comida que consumimos, en otra molécula de efectos desconocidos.

Ahora se sabe que las transformaciones de las moléculas de la comida por la microbiota intestinal son esenciales para conocer el verdadero efecto en la salud de los nutrientes que ingerimos

Han pasado más de diez años desde los tiempos locos del laboratorio de Rosario y en California (me gusta imaginarme que, en una playa salvaje, en un círculo alrededor de una hoguera) un grupo de personas le da vueltas al origen de un compuesto: el etilfenol, que han encontrado, junto a otros compuestos, en mayores cantidades en la sangre y las heces de niños y jóvenes autistas. Son los miembros del laboratorio de Sarkis Mazmanian, gran científico con nombre de protagonista de Juego de Tronos, quienes han descrito en los últimos años la relación entre microbiota intestinal y la actividad cerebral y cómo la identidad y abundancia de los pasajeros microbianos de nuestro intestino podrían influir en trastornos como la depresión o la ansiedad.

La ansiedad continuada es un fenómeno complejo con múltiples responsables, desde la herencia genética hasta un ritmo de vida acelerado. En el caso de las personas autistas, que afecta a casi un cuarenta por ciento de ellas, a esos factores se les unen las violencias y estresores propios de una sociedad excluyente: bullying, falta de adaptaciones en entornos de trabajo, discriminación, sobrecargas sensoriales, etc. Según varios estudios, ser autista y poder desarrollar una identidad propia mejora significativamente la salud mental, frente al efecto negativo del estigma social. Es decir, los factores sociales juegan un papel crucial en la ansiedad de personas autistas y alistas (no autistas), pero no son los únicos. 

Entre todo ese conglomerado de causas y factores, el papel de las bacterias del intestino ha ido ganando la atención de investigadores en los últimos años. En algunos casos, los metabolitos microbianos, moléculas derivadas de la cohabitación humana con las bacterias intestinales, llegan al cerebro a través de la sangre afectando a infinidad de facetas controladas por este. Alguien del laboratorio de Sarkis apunta que este compuesto, el etilfenol, podría ser producido por alguna bacteria intestinal. Repasan la bibliografía y ahí están. Los artículos de Rosario. Nuestros experimentos en aquel laboratorio abarrotado de amigos manejando tubos y placas de Petri. El etilfenol lo producen algunas bacterias a partir de la transformación de una molécula presente en las plantas que ingerimos. Mazmanian tira del hilo y da forma de catedral a aquellas piedras que los canteros madrileños habían dejado esperando arquitecto. Su laboratorio logra demostrar como la sola administración de bacterias que producen etilfenol es capaz de aumentar en ratones de laboratorio los niveles de ansiedad.

De los estudios del grupo de Mazmanian deducen que bajando los niveles de la molécula podrían disminuir los niveles de ansiedad. Eso da pie a un ensayo clínico en humanos en el que administran a un grupo de personas autistas un compuesto capaz de pegarse al etilfenol y reducir los niveles en sangre y heces del compuesto asociado con la ansiedad. Actualmente, este ensayo ya se encuentra en fase II, testando su seguridad, y, aunque es pronto, se espera que en los próximos años pueda demostrar su posible efecto ansiolítico. Millonésima demostración de que la ciencia básica es esencial para que haya una ciencia aplicada.

P.D. Hay mucha investigación básica de calidad parada o ridículamente financiada, incluida la de algunos de los autores de estos trabajos. Hasta las mitocondrias de las palabras y las intenciones: ¡Más dinero para Ciencia, ya!

Nota del editor: gracias a Autiblog por sus revisión y acertadísimos comentarios y correcciones.

Referencias:

—Rodriguez H, Landete JM, Curiel JA, de Las Rivas B, Mancheno JM, Munoz R. 2008.Characterization of the p-coumaric acid decarboxylase from Lactobacillus plantarum CECT 748(T). J Agric Food Chem 56:3068-3072.
—Rodriguez H, Angulo I, de Las Rivas B, Campillo N, Paez JA, Munoz R, Mancheno JM. 2010. p-Coumaric acid decarboxylase from Lactobacillus plantarum: structural insights into the active site and decarboxylation catalytic mechanism. Proteins78:1662-1676
—Santamaría, L., Reverón, I., Felipe, F. L. D., Rivas, B. D. L. & Muñoz, R. 2018. Ethylphenol Formation by Lactobacillus plantarum: identification of the enzyme involved in the reduction of vinylphenols. Appl. Environ. Microbiol. 84, e01064-18.
—Cooper, Smith, & Russell. 2017. Social Identity, Self-Esteem, and Mental Health in Autism. European Journal of Social Psychology, 47(7): 844-854.
—Maitland, Rhodes, O'Hare, & Stewart. 2021. Social identities and mental well-being in autistic adults. Autism: the international journal of research and practice, 25(6): 1771–1783.
—Needham et al. A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature 602, 647-653 (2022).
—A. Stewart Campbell et al. Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial. Nature Medicine, 28, 528-534 (2022).