La estructura de un premio Nobel

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El Premio Nobel de Química 2024 fue otorgado a David Baker, Demis Hassabis y John Jumper por combinar inteligencia artificial y biología de proteínas para predecir estructuras proteicas: las formas tridimensionales que determinan cómo funcionan las proteínas. Este avance abre nuevas vías para el desarrollo de medicamentos y la innovación ambiental.

TEXTO POR ARANTXA AJURIA LLORENS
ILUSTRADO POR AMANDA RAMÍREZ
ARTÍCULOS
BIOLOGÍA MOLECULAR | PREMIO NOBEL
30 de Mayo de 2025

Tiempo medio de lectura (minutos)

Las noticias sobre los Premios Nobel a menudo se sienten lejanas, una celebración entre genios por temas que parecen tener poco que ver con nosotros. El pasado octubre, quizás apretados en un vagón de metro o esperando turno en la consulta del médico, pudimos leer el titular «Nobel de Química 2024 a David Baker, Demis Hassabis y John Jumper por revelar los secretos de las proteínas con IA y computación». Quizás hubo un gesto rápido de scroll en la pantalla del móvil y cierta indiferencia.

Pero la imagen de estos tres hombres es solo la punta del iceberg. Detrás hay décadas de trabajo colectivo, de esfuerzos compartidos. Lo que han conseguido tiene mucho que ver con las amenazas invisibles y visibles a las que nos enfrentamos.

Imagina un pasillo de hospital. Un paciente con una infección que ningún antibiótico parece curar. Médicos revisando opciones, ante bacterias que han desarrollado mecanismos de resistencia tras años de exposición a antibióticos.

Ahora imagina una playa. Te estás bañando y cerca de ti flota una bolsa, un trozo de plástico, un envoltorio. En el  supermercado, los estantes están llenos de envases difíciles de reutilizar, que acaban acumulándose en vertederos, océanos… Microplásticos que entran en la cadena alimentaria. Una amenaza a nuestra salud y forma de vida.

Lo que conecta estas historias —el Nobel, la crisis sanitaria y la contaminación— es algo muy presente en nuestras vidas: las proteínas, los bloques fundamentales de la vida.

 

Proteínas en acción

Las proteínas son un grupo versátil de moléculas y componentes esenciales de nuestro cuerpo. Sus funciones van desde defendernos de infecciones hasta ayudarnos a digerir los alimentos. Las posibilidades son infinitas. Cuando hay una tarea que realizar en el cuerpo, es probable que encuentres una proteína trabajando.

Estas moléculas están formadas por aminoácidos dispuestos en secuencias específicas codificadas por el ADN. Estas secuencias determinan la estructura de la proteína y cómo se pliega en su forma tridimensional única. Esto es crucial para su función, el mal plegamiento de una proteína puede conducir al desarrollo de enfermedades.

Cuando hay deficiencias de alguna proteína, se administran medicamentos biológicos —proteínas producidas usando microorganismos— como tratamientos. Un ejemplo bien conocido es la insulina para la diabetes. Las proteínas también tienen un papel en vacunas y tratamientos innovadores contra el cáncer.

Comprender la estructura de las proteínas es fundamental para el desarrollo de terapias y combatir amenazas como la resistencia a antibióticos.

...las secuencias (de aminoácidos) determinan la estructura de la proteína y cómo se pliega en su forma tridimensional única. Esto es crucial para su función, el mal plegamiento de una proteína puede conducir al desarrollo de enfermedades.

Cuando la vida evoluciona, las terapias deben evolucionar también

Pero no solo las terapias evolucionan, la vida también. Si la proteína diana de un fármaco cambia, el tratamiento puede dejar de ser efectivo.

Algunas bacterias han desarrollado resistencia a antibióticos a través de mutaciones genéticas o compartiendo genes de resistencia. Estos cambios pueden impedir que el antibiótico se una a su proteína diana o hacer que las bacterias neutralicen el fármaco.

De forma similar, las terapias dirigidas, como las que se usan contra el cáncer, pueden perder eficacia. Los tumores pueden mutar las proteínas a las que se dirigen estas terapias, usar rutas alternativas para sus funciones o expulsar el fármaco mediante proteínas de transporte especializadas.

Este problema creciente resalta la urgencia de innovar en el diseño de medicamentos y acelerar sus procesos de desarrollo. En este esfuerzo, integrar la IA en la predicción de estructuras proteicas ofrece una herramienta poderosa para comprender y diseñar tratamientos más efectivos.

Por qué los métodos tradicionales no eran suficientes

Durante décadas, determinar la estructura de una proteína requería técnicas exigentes como la cristalografía de rayos X, la microscopía crioelectrónica y la espectroscopía de RMN. Aunque poderosas, son técnicas lentas y costosas. Pero gracias a ellas se determinaron alrededor de 200 000 estructuras proteicas de entre los millones codificados en distintos genomas.

Estos datos fueron esenciales para entrenar modelos de IA como AlphaFold2 y RoseTTAFold, desarrollados por los equipos galardonados, y que han logrado predicciones rápidas y precisas.

La revolución del Nobel

El Premio Nobel de Química 2024 reconoció a dos equipos por revolucionar la forma de abordar la ciencia de las proteínas desde ángulos complementarios:

  • Demis Hassabis, John Jumper y su equipo en DeepMind crearon AlphaFold2, una herramienta basada en IA capaz de predecir la estructura tridimensional de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos con una precisión sorprendente.
  • David Baker y su equipo en la Universidad de Washington tomaron un enfoque distinto para RoseTTaFold: partiendo de una estructura 3D deseada, generan una secuencia que se pliega en esa forma, una técnica conocida como diseño de proteínas de novo. Esto permite diseñar proteínas con posibles funciones nuevas.

Juntos, su trabajo abre nuevas posibilidades: diseñar proteínas a medida, combatir la resistencia a antibióticos, construir procesos industriales más sostenibles y transformar el desarrollo de medicamentos.

...para RoseTTaFold, David Baker y su equipo tomaron un enfoque distinto: partiendo de una estructura 3D deseada, generan una secuencia que se pliega en esa forma, una técnica conocida como diseño de proteínas de novo. Esto permite diseñar proteínas con posibles funciones nuevas

Cómo AlphaFold2 cambió las reglas del juego

La primera aplicación destacada de la IA para predecir estructuras proteicas fue en la convención CASP (Evaluación Crítica de Predicción de Estructuras), una competición iniciada en 1994 que evalúa la precisión de distintos métodos de predicción de estructura de proteínas. Durante muchos años, los resultados no fueron muy precisos… hasta que llegó AlphaFold. En 2020, AlphaFold2 revolucionó el campo al predecir estructuras con más del 90% de precisión, comparado con datos experimentales reales.

Su innovación consistió en combinar conocimientos profundos de biología de proteínas con inteligencia artificial avanzada. El equipo de John Jumper y Demis Hassabis usó un nuevo tipo de red neuronal basada en transformadores, capaz de detectar patrones entre grandes volúmenes de datos. Analizando la evolución de las proteínas, su forma y cómo encajan en el espacio, el modelo predice con precisión la posición de cada átomo, usando solo la secuencia de aminoácidos.

AlphaFold2 refina sus predicciones mediante un proceso iterativo, guiado por un sistema de puntuación interna que compara los resultados con datos experimentales para asegurar su fiabilidad.

AlphaFold2 no es perfecto (todavía)

Aunque la IA ha revolucionado la predicción de estructuras proteicas, sigue siendo necesaria la confirmación de los modelos con datos experimentales, mediante técnicas como la cristalografía de rayos X o la espectroscopía de RMN.

En casos con datos experimentales limitados, incluso predicciones menos precisas pueden resultar útiles como punto de partida o como guía para interpretar resultados incompletos.

Sin embargo, AlphaFold2 tiene limitaciones:

  • Predice estructuras estáticas, cuando las proteínas cambian de forma según el entorno.
  • Tiene dificultades para modelar complejos proteicos.
  • No considera ligandos, como iones metálicos o cofactores, esenciales para la función proteica.
  • Aunque acelera las fases iniciales de la investigación, el tiempo desde el laboratorio hasta el paciente no se acorta.

Es un avance enorme, pero solo es el comienzo. Herramientas complementarias como RoseTTAFold —del equipo de David Baker— están cerrando algunas de estas brechas, especialmente en el estudio de complejos de proteínas. El progreso requiere la colaboración entre grupos de investigación, desarrolladores de IA y enfoques tradicionales de laboratorio.

Entrenado con bases de datos públicas, AlphaFold2 ya está disponible para investigadores de todo el mundo: ciencia abierta y colaborativa para entender la vida a escala molecular.

El equipo de John Jumper y Demis Hassabis usó un nuevo tipo de red neuronal basada en transformadores, capaz de detectar patrones entre grandes volúmenes de datos.

El viaje del Nobel

Las ideas complejas de la ciencia básica a menudo acaban transformando nuestra vida cotidiana. El Nobel de Química de 2024 cuenta una de esas historias: avances en la predicción de estructuras con un impacto potencial en salud, tecnología y medio ambiente.

El equipo de David Baker ya diseñó en 2016 nanomateriales para detectar fentanilo (2016), y ahora trabaja en el desarrollo de proteínas que cambian según el entorno, con aplicaciones en sensores biomédicos y ambientales.

Por su parte, AlphaFold2, puede apoyar investigaciones de enfermedades olvidadas como el Chagas y en el diseño de enzimas que degraden plásticos, como el PET. Estas proteínas enzimáticas podrían facilitar procesos más sostenibles en la industria.

Pero esto es solo el principio. Aunque sabemos qué forma debe tener una proteína para funcionar, aún no entendemos cómo se pliega tan rápido entre miles de opciones —la llamada paradoja de Levinthal. La IA predice el resultado, pero no revela el camino.

Esto nos recuerda que la ciencia es un viaje continuo. Con o sin Nobel, la investigación de hoy sienta las bases de los avances del mañana.

 

Bibliografía:

Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A. et al.  2021. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature 596, 583–589.

Watson, J.L., Juergens, D., Bennett, N.R. et al. 2023. De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature 620, 1089–1100.

 

Liu W, Li C, Li B, Zhu L, Ming D, Jiang L. 2024. Structure-guided discovery and rational design of a new poly(ethylene terephthalate) hydrolase from AlphaFold protein structure database. J Hazard Mater.

Mengistu, B.A., Tsegaw, T., Demessie, Y. et al. 2024. Comprehensive review of drug resistance in mammalian cancer stem cells: implications for cancer therapy. Cancer Cell Int 24, 406.

Recursos digitales:

WHO antimicrobial resistance

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance

Scientific background: Computational protein design and protein structure prediction.

https://www.nobelprize.org/uploads/2024/10/advanced-chemistryprize2024.pdf

 

«Intrépidas», la serie de tebeos de PRINCIPIA sobre pioneras de las ciencias

 

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