La fórmula E=mc² describe la relación entre masa y energía de un sistema en reposo, en el que los valores difieren solo por una constante y las unidades de medida.

La fórmula define la energía (E) de una partícula en reposo como el producto de la masa (m) por la velocidad de la luz al cuadrado (c²).

Dado que la velocidad de la luz es un número grande (300 000 km/s), según este principio, una pequeña cantidad de masa de una partícula en reposo se corresponde con una enorme cantidad de energía, que es independiente de la composición de la materia .

La masa en reposo (invariante) es una propiedad física independiente del momento, incluso a velocidades cercanas a la de la luz, y su valor es el mismo en todos los marcos de referencia inerciales. Por ello,las partículas sin masa (los fotones, por ejemplo), tienen masa invariante cero, pero tienen energía e impulso lineal.

El principio de equivalencia masa-energía —definido por la ecuación E=mc²— implica que cuando se pierde energía (en reacciones químicas, nucleares u otras transformaciones), el sistema perderá, a su vez, una cantidad correspondiente de masa. La energía y la masa pueden ser liberadas en forma de energía radiante: luz o energía térmica. 

El principio de equivalencia masa-energía —definido por la ecuación E=mc²— implica que cuando se pierde energía (en reacciones químicas, nucleares u otras transformaciones), el sistema perderá, a su vez, una cantidad correspondiente de masa

Este es un principio fundamental en muchos campos de la física, también la física nuclear y de partículas.

Einstein fue pionero al describir esta equivalencia masa-energía como principio general y consecuencia de las simetrías de espacio y tiempo en el marco de la relatividad especial, que previamente había sido descrita por el mtemático, físico y filósofo francés Henri Poincaré (1854-1912) como una paradoja.

Esta descripción fue publicada por primera vez el 27 de septiembre de 1905, en la revista de física Annalen der Physik, en el artículo Does the Inertia of a Body Depend Upon Its Energy Content? (¿Depende la inercia de un cuerpo de su contenido energético?), de Albert Einstein, en el que introduce la famosísima (tan simple como hermosa) ecuación E=mc².

El principio apareció por primera vez enel artículo ¿Depende la inercia de un cuerpo de su contenido energético?, aunque la archiconocida fórmula E=mc² fue desarrollada con posterioridad y sirvió para completar la teoría de la relatividad especial que el propio Einstein postuló en 1905 —con Mileva Marić como coautora (no reconocida oficialmente), según algunos estudios— y que determina, entre otras cosas, que el movimiento es relativo al observador, mientras la velocidad de la luz siempre es constante.