Sin embargo, existe un problema, y es que las células progenitoras solo tienen un genoma (y no dos), y por eso no pueden repartirlo entre sus hijas fácilmente y sin romperlo. Entonces ¿cómo garantizan las células progenitoras que sus hijas hereden el mismo material genético? Simplemente, haciendo copias de su material genético antes de producir células hijas. De esta manera, cada uno de los descendientes hereda una copia idéntica del genoma. Este proceso de copia del ADN se llama «replicación» y es imprescindible realizarlo antes de cada división celular. Ahora bien ¿cómo se realiza?

El proceso de replicación del ADN exige abrir la doble hélice y copiar cada una de sus hebras por separado, aunque de manera simultánea. En cierto modo, esta apertura del genoma recuerda a la apertura de una cremallera cuando se desliza, pues a medida que avanza (en las células, la maquinaria de replicación), se despegan las dos fibras que antes permanecían unidas. En el caso del ADN, cada una de las hebras ya separadas se copiará y duplicará, dando lugar a dos cremalleras nuevas, completas, dobles, e idénticas entre sí y a la de su madre. Pero ¿qué sucede si la cremallera se atasca mientras se desliza? ¿Puede ocurrir esto dentro de las células durante el proceso de replicación? Puede. Y la situación no es nada buena. Es más, es muy peligrosa pues implica que las células hijas no heredarán el material genético de su madre. Para evitar esta catástrofe (las células son muy justas), las células se vuelcan por entero en reparar las cremallera atascadas. ¿Cómo lo hacen? Vayamos paso a paso.

Las cremalleras de ADN pueden atascarse cuando la maquinaria de replicación encuentra obstáculos en el camino. Por ejemplo,  cuando encuentra ARNs intercalados en forma de R-loops o cuando discurre por estructuras genéticas difíciles de atravesar. Cuando esto sucede, la célula que se encuentra replicando el genoma experimenta lo que se conoce como estrés replicativo: una situación de peligro que debe resolver antes de continuar con la división celular y la producción de células hijas.

El proceso de replicación del ADN exige abrir la doble hélice y copiar cada una de sus hebras por separado, aunque de manera simultánea. En cierto modo, esta apertura del genoma recuerda a la apertura de una cremallera cuando se desliza.

Sea cual sea la causa del atasco, cuando las células detectan estrés replicativo, paralizan toda su actividad y activan mecanismos de reparación del ADN. Estos cuentan con todo tipo de herramientas (tijeras/nucleasas, pegamento/enzimas ligasas...) y son capaces de eliminar el bloqueo y reenganchar la cremallera (o empalmarla) pasado el enganche, de manera que la replicación pueda continuar deslizándose hasta el final del genoma. Este proceso ocurre en células sanas y, lógicamente, está muy bien pensado por la biología y muy seleccionado por la evolución. Existe tanto en levaduras como en primates. Pero, ¿cabe la posibilidad de que un estrés replicativo no se resuelva si una célula está al borde de sus facultades? ¡Sin duda! Igual que algunas cremalleras resultan especialmente molestas (recuerdo en concreto la de un abrigo rosa que tenía de niña), algunos atascos en el genoma pueden hacer que el estrés replicativo se vuelva persistente. ¿Y qué ocurre entonces? ¿qué hacemos (o hacía yo de pequeña) cuando se engancha una cremallera fuertemente? Tiramos y tiramos desesperadamente para librarnos del abrazo de ese abrigo que se ha convertido en una prisión. Tiramos y forcejeamos hasta vencer, aunque esto suponga romper la cremallera. He roto muchas cremalleras en mi vida, lo que me ha causado gran frustración. No me enorgullezco. Pero este ejemplo ilustra bien cómo las cremalleras moleculares atascadas (la maquinaria de replicación celular), también pueden causar graves daños y llegar a romper el ADN.

Como imaginará el lector, las roturas del ADN son muy peligrosas, pues pueden generar cambios en el ADN que le impidan cumplir su función normal. En las células sanas, se invierte un gran esfuerzo por prevenirlas y repararlas. Sin embargo, en células enfermas (como las células de cáncer) existe una situación de inestabilidad que aumenta el estrés replicativo y hace que las roturas se acumulen en el ADN de estas células, causando más y más daño en el material genético. Se trata de una característica de las células enfermas que las vuelve cambiantes y dinámicas en exceso, debido a todas esas variaciones genéticas que se acumulan por doquier. No obstante, esta inestabilidad genética también hace que las células que se dividen sin control sean más sensibles a terapias que limiten sus mecanismos de reparación del ADN. Esto se debe a que estas células enfermas dependen enormemente de los mecanismos de reparación del ADN para sobrevivir, ya que por sí mismas tienen niveles de estrés replicativo muy altos, que conducen a niveles muy tóxicos de daño en el ADN, si no se repara. Como comentábamos, si una célula con elevado estrés de replicación no es capaz de reparar los daños que derivan de él, llegará un punto en que perecerá, ya que ciertos niveles de daño no son compatibles con la vida.

En resumen, el estrés replicativo es una situación peligrosa que sucede cuando la maquinaria de replicación se atasca. En concreto, se trata de un fenómeno que puede llegar a romper el ADN. Por otro lado, algunas células enfermas pueden aumentar sus niveles de estrés replicativo y con ello adquirir mutaciones y cambiar su material genético. Curiosamente, este aumento del estrés replicativo en células enfermas hace que estas dependan enormemente de los mecanismos de reparación del ADN para sobrevivir. Por ello, existen terapias anti-tumorales que bloquean los mecanismos de reparación del ADN y así fuerzan a las células de cáncer a acumular tales niveles de daño genético que les resulta imposible sobrevivir.

Referencias e información adicional:

Zeman, M., Cimprich, K. Causes and consequences of replication stress. Nat Cell Biol 16, 2–9 (2014).